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La leptina y la obesidad, nutriologia para medicos,

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La leptina es una hormona de 146 aminoácidos producida a partir de un precursor de 167 aminoácidos, cuya identificación ha revolucionado los conocimientos fisiológicos sobre la regulación del peso corporal. Tiene su origen en diversos tejidos, principalmente en el tejido adiposo y es secretada a la circulación sanguínea, por donde viaja hasta el cerebro y otros tejidos, causando pérdida de grasa, disminución del apetito u otras funciones, dependiendo de las células blanco. Para poder realizar sus funciones la leptina debe unirse a sus receptores específicos, localizados en distintos órganos, existiendo por lo menos 6 isoformas de estos receptores. Por otra parte, se ha descrito en las personas obesas un estado de resistencia a la leptina que se caracteriza por una pérdida del balance energético a pesar de tener una mayor concentración de leptina tanto en suero como en líquido cefalorraquídeo. Esta resistencia se ha explicado con base en la saturación del sistema de transporte hematoencefálico de la leptina o bien en alteraciones en los receptores. En cuanto a los niveles de leptina sufren importantes variaciones lo que sugiere una modulación multifactorial de su secreción. A partir del descubrimiento de la leptina en 1994 se han realizado una gran cantidad de investigaciones que han permitido dilucidar la complejidad y diversidad de funciones de esta proteína. Existen enormes perspectivas de llegar a utilizar leptina endógena para el tratamiento de la obesidad, padecimiento de gran incidencia, sobre todo en los países industrializados.

Palabras clave: Leptina, gen Ob, receptor Ob, balance energético, obesidad, hipotálamo, índice de masa corporal.

Introducción

Los complejos sistemas que regulan la fisiopatogénesis de la obesidad han sido objeto de intensas investigaciones en los últimos años. Esto se debe a que la obesidad es un trastorno de elevada prevalencia a nivel mundial, sobre todo en los países industrializados y está considerado como uno de los principales problemas de salud.

Un balance de energía positivo que conduce a la obesidad parece derivar de la combinación de diversos factores ambientales y neuroendocrinos, aunados a una cierta predisposición genética, en algunos casos.

Hace más de cuatro décadas Kennedy (1953) propuso la existencia de un mecanismo de regulación de la grasa corporal por medio de una señal producida por los mismos adipocitos.1

En 1978 los estudios de Coleman y casi diez años más tarde Hervey y colaboradores, detectaron la presencia de un factor circulante que regulaba la magnitud de los depósitos corporales de grasa y el balance energético.

En diciembre de 1994, el equipo de Friedman clonó exitosamente el gene OB en el ratón y su homólogo humano e identificó su producto proteico: la hormona leptina. Este descubrimiento constituyó uno de los más importantes avances en la investigación de la fisiopatología de la obesidad. 2

El nombre de leptina deriva de la raíz griega leptos que significa delgado, lo que se debe a su evidente función en el control del peso corporal a través de la regulación del apetito y la termogénesis. En condiciones normales cuando se produce un aumento de grasa en el organismo, la leptina actúa sobre el hipotálamo para disminuir el apetito y aumentar el metabolismo basal. En las personas obesas aumenta la secreción de leptina llegando a alcanzarse valores cuatro veces mayores que en los no obesos, lo cual refleja un estado de resistencia a la leptina.3,4

A partir de su descubrimiento la leptina ha sido objeto de un gran número de investigaciones que han dilucidado el complejo mecanismo que implican sus efectos en el organismo, sabiéndose actualmente que sus funciones son mucho más amplias que las de intervenir en el balance energético.

Estructura de la leptina

La leptina se produce a partir de un precursor de 167 aminoácidos, con una secuencia señal de 21 aminoácidos que se escinde antes de que la leptina pase a la sangre (figura 1).

Los primeros 21 aminoácidos del precursor se separan, dando origen a la leptina activa a partir del aminoácido 22 y hasta el 167. Dentro de la secuencia, el color azul claro indica una región oculta de baja complejidad.

Tomada de Database: oasis_sap.v1.54

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/wrpsb.cgi?DATALIB=oasis_sap&INPUT_TYPE=access&GRAPH=2&FILTER=T&SEQUENCE=2498686#ali2078917053

La proteína madura, de 146 aminoácidos, tiene un peso molecular de 16 kD y posee una estructura terciaria con un conjunto de cuatro hélices, similar a las citoquinas clase I (figura 2).

Figura 2. Estructura de la leptina

 

La molécula de leptina posee un conjunto de cuatro hélices, similar a las citoquinas clásicas de hélice larga.

Tomada de: Papel Genético de la Leptina en el tratamiento de la obesidad

 

http://www.obesos.org/articles/article10.html

En la siguiente dirección puede verse la representación tridimensional de la estructura de la leptina:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?form=6&db=t&Dopt=s&uid=9153

La molécula contiene un enlace disulfuro intercadena, que al parecer es necesario para su actividad biológica. Su estructura es muy similar en las distintas especies, así la leptina humana presenta una homología del 84 % con la de ratón y 83 % con la de rata. Es codificada por el gen ob y se encuentra en la circulación sanguínea en forma libre y ligada a proteínas enlazantes; su vida media en suero es de aproximadamente 25 minutos en el caso de la endógena y de 90 minutos para la exógena. Su eliminación se lleva a cabo principalmente por vía renal. 1,2,3,5,6

El gen humano de la leptina (gen ob) se encuentra en el cromosoma 7q31.3; su DNA tiene más de 15000 pares de bases y tiene tres exones separados por dos intrones. La región que codifica para la síntesis de leptina se localiza en la exones 2 y 3. La región promotora está regulada por diversos elementos como el AMP cíclico o los glucocorticoides. Las mutaciones en el gen OB humano son poco frecuentes y la gran mayoría de las personas obesas expresan leptina.1,7,8

La insulina, los glucocorticoides y los estrógenos son reguladores positivos de la síntesis de leptina, mientras que las catecolaminas a través de sus receptores betaadrenérgicos, los andrógenos y los ácidos grasos de cadena larga inhiben su síntesis.9

Tejidos productores de leptina

Aunque durante los 3 años siguientes a la identificación de la leptina se pensó que sólo se producía en el tejido adiposo, mediante estudios realizados tanto in vivo como in vitro, se ha comprobado que tiene diversos orígenes. Esta hormona es secretada a la sangre principalmente por el tejido adiposo blanco y en menor medida por el tejido adiposo marrón, el estómago y las células estelares del hígado. También es sintetizada tanto por las células trofoblásticas placentarias como por las del amnios y es secretada a la circulación materna, por lo que su concentración en el plasma se eleva durante el embarazo normal, sobre todo en el segundo y tercer trimestres y, en condiciones anormales que involucran a estas células como la mola hidatiforme y el coriocarcinoma; además es probable que también se exprese en el cerebro.1,3,7,10

En el caso del tejido adiposo, la secreción se lleva a cabo en diversas localizaciones como: subcutánea, omental, retoperitoneal, perilinfática. Cada uno de estos tejidos contribuyen a los niveles de leptina en diferentes cantidades dependiendo del tamaño del depósito y de sus características metabólicas. Se ha comprobado que la expresión de leptina es mayor en la grasa subcutánea que en la viceral.7

Picó, C.; y colaboradores, del Departamento de Biología Fundamental y Ciencias de la Salud de la Universitat de les Illes Balears en Palma de Mallorca, España en colaboración con la Universidad de Ancona, han descrito la expresión y presencia de leptina en biopsias gástricas de 6 pacientes, así como su localización en los gránulos de las células principales (función exocrina), y en gránulos de un tipo específico de células (función endocrina) situadas en la parte basal de la mucosa del fundus gástrico. Mencionan que la presencia de leptina gástrica, y su respuesta al alimento, sugieren la participación de esta hormona en el control agudo de la ingesta.11

Estructura, función y localización de los receptores de la leptina

El receptor de la leptina (Ob-R) fue identificado en 1995 por Tartaglia y colaboradores utilizando leptina marcada, evidenciando su existencia en los plexos coroideos de ratón. Consiste en una proteína de membrana homóloga al receptor de la familia de las citoquinas clase 1, incluyendo receptores para la interleucina 2, interleucina 6, factor inhibidor de los leucocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos, glicoproteína 130, interferón y hormona del crecimiento. 1,8,9

Existen múltiples formas del receptor, tanto en ratas como en humanos, incluyendo tanto formas cortas como largas (Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Re y Ob-Rf). Está compuesto de una zona externa receptora de 816 aminoácidos, de un dominio transmembrana corto de 34 aminoácidos y, en la forma larga, de un dominio citoplasmático largo efector de 303 aminoácidos, responsable de la activación de las señales intracelulares (figura 3).9,12

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Figura 3. Formas corta y larga del OB-R

 

La forma corta del receptor (OB-RS) se expresa en distintos tejidos y la forma larga (OB-RL) predomina en el hipotálamo. Los dominios extracelulares de ambas formas son idénticos, así como los dominios transmembrana, radicando la diferencia en los intracelulares. La similitud en la estructura de los receptores humanos y de rata son del 78 % para el dominio extracelular y del 71 % para el intracelular.

Tomado de: Tartaglia L.A. The leptin receptor. J Biol Chem 1997; 272: 6093-6096.

Los dominios extracelulares de las formas cortas y largas del receptor son idénticas en toda la cadena, en cambio los dominios intracelulares pueden tener diferente longitud y secuencia. Adicionalmente, todos los dominios intracelulares de las formas cortas terminan inmediatamente después del punto de divergencia (después del aminoácido 29 del dominio intracelular). Los receptores humanos y de rata tienen gran similitud en la secuencia de aminoácidos tanto del dominio extracelular (78 %) como del intracelular (71%).12

El lado extracelular del Ob-R (exones 1-15) contiene una región a la que pueden unirse dos moléculas de leptina, aunque no se conoce la estequiometría de unión de la leptina al receptor. El exón 16 codifica el dominio transmembrana del receptor presente en todas las variantes excepto en Ob-Re (forma soluble). La región implicada en la señalización intracelular presenta diferente tamaño. La isoforma Ob-Rb/Ob-RL, de mayor tamaño, posee todos los dominios implicados en la señalización intracelular y es capaz de activar factores de transcripción tipo STATs (Signal Transducer Activator Transcription) a través de la proteín- quinasa JAK (Janus Activated Kinase). En efecto, en el exón 17 se localiza un sitio de unión a JAK capaz de activar a STAT5B. El sitio de interacción con STAT viene codificado por el exón 18b y puede unir a STAT1 y 3. 7

Se ha demostrado que las formas largas predominan en el hipotálamo, mientas que las formas cortas se encuentran en los demás tejidos.12 Las funciones de los receptores Ob-Rb (forma larga) consisten en mediar las acciones de la leptina a nivel del SNC, mientras que los isoformas cortas (Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd y Ob-Rf) se han relacionado con el transporte y aclaramiento de la leptina, con la regulación del sistema inmune, etc. La isoforma Ob-Re podría estar implicada en el transporte de leptina a través de la barrera hematoencefálica, al ser una forma soluble.7

La leptina realiza la mayoría de sus efectos metabólicos mediante la interacción con sus receptores específicos localizados en el sistema nervioso central y en tejidos periféricos. Se ha descrito que cuando la leptina se une al receptor Ob, éste forma dímeros (figura 4) y transmite la señal de la leptina a través de las proteínas JAK (Janus Activated Kinasas) a tres transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT -Signal Transducer and Activators of Transcription 3, 5 y 6-) citosólicas. Las JAK asociadas con el receptor inducen la fosforilación de residuos de tirosina (Y) sobre el dominio citoplasmático del receptor, creando sitios de ataque de fosfotirosina para las proteínas STAT. Después de la fosforilación de los residuos de tirosina de las proteínas STAT, éstas se disocian del receptor y forman los dímeros, a lo cual contribuyen los reguladores transcripcionales activos. Después del transporte al interior del núcleo se unirán a los elementos sensibles de los STAT y el DNA, estimulando la transcripción de los genes blanco sensibles.1,8

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Figura 4. Efecto de la unión de la leptina a su receptor.

 

La unión de la leptina a su receptor implica un complejo mecanismo en el que intervienen las proteínas JAK (Janus Activated Kinasas) y STAT (Signal Transducer and Activators of Transcription) y que culmina con la estimulación de los genes blanco sensibles.

Tomada de: Auwerx J, Staels B. Leptin. The Lancet 1998; 351: 737-42.

Además de la existencia de receptores de leptina en el cerebro, se encuentran en órganos periféricos, lo que amplía su radio de acción más allá de ser una factor circulante de saciedad. En el cerebro, aparte de estar presentes en los plexos coroideos, también se han encontrado en regiones hipotalámicas como el núcleo arcuato, regiones para-ventricular y ventro-medial, que están implicadas en la regulación del balance energético y también en el hipocampo, cerebelo, corteza cerebral y endotelio capilar. En cuanto a los tejidos periféricos se encuentran en pulmón, riñón, hígado, páncreas, corteza adrenal, ovarios, testículos, músculo esquelético, células hematopoyéticas, tejido adiposo y tracto gastrointestinal. 1,7,8,13

El receptor es codificado por un gen complejo generando múltiples variantes y sufre diversas mutaciones. En humanos estas mutaciones son muy raras.

Participación de la leptina en diversas funciones fisiológicas

Mediante diversos estudios se ha demostrado que la leptina realiza variadas e importantes funciones fisiológicas, las cuales pueden llevarse a cabo a nivel del sistema nervioso central y en órganos periféricos.

A nivel del SNC actúa sobre receptores específicos, cuya activación inhibe la ingesta (perdida del apetito), activa el gasto energético (pérdida de grasa) y afecta numerosos procesos metabólicos. De este modo, como señal adipocitaria (reservas energéticas internas), la leptina participa en el control a mediano/largo plazo del balance energético. Defectos genéticos que implican las ausencia de leptina determinan, en ratones y humanos, la aparición temprana de obesidad mórbida, que puede ser revertida con la administración de dicha hormona.11

En efecto, la leptina secretada por los adipocitos, de acuerdo con las investigaciones más recientes, actúa como una señal nutricional que se dirige al SNC, y se encarga de modular los mecanismos neuroendocrinos que median diversas respuestas adaptativas y de comportamiento. La leptina viaja por la sangre y su niveles plasmáticos se correlacionan con la masa grasa total.

En ratones ob/ob -carentes de leptina funcional- la administración sistémica o intracerebro-ventricular de leptina disminuye el apetito y las reservas grasas corporales. 7

Los niveles plasmáticos de leptina en humanos muestran una alta correlación con la masa grasa total, incluso después de pérdida ponderal. Los sujetos obesos presentan elevados los niveles de leptina, siendo la producción de leptina por unidad de masa grasa, similar en individuos obesos y normoponderales. Tras la pérdida ponderal, los niveles de leptina, que disminuyen por debajo del valor estimado en función de la masa grasa, pueden indicar al cerebro la suficiencia de los depósitos grasos para la reproducción, el crecimiento, etc. Por debajo del umbral, una disminución subsiguiente de la leptina podría conllevar una cierta hiperfagia asociada a una reducción del gasto energético y de la fertilidad (figura 5).7

 

Figura 5. Esquema de las principales acciones centrales y periféricas de la leptina (Modificado de Friedman y Halaas, 1998)

La leptina, secretada por los adipocitos u otras células hacia el torrente sanguíneo puede: a) atravesar la barrera hematoencefálica en donde desencadena mecanismos relacionados con la inhibición de la ingesta, la activación del gasto energético, la regulación de diversos procesos metabólicos y funciones neuroendocrinas o b) participar en otras acciones como la angiogénesis, inmunidad, reproducción, absorción, entre otras.

Tomado de: Marti, A; Martínez, J.A .La leptina y la regulación del peso corporal www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/textos9/revis2a.html

En cuanto a las demás acciones que realiza la leptina, podemos mencionar las siguientes:

     

  • Participa en la respuesta inflamatoria a la vez que modifica la función inmune. Estimula la proliferación de células T CD4+ (hematopoyesis y linfopoyesis) y la producción de citoquinas; así mismo activa dos vías de señalización en células mononucleares humanas, PI3K y MAPK.7,14

     

     

  • Interviene en la regulación del inicio de la pubertad y en la función de la reproducción. Se ha demostrado que las adolescentes extremadamente delgadas comienzan la pubertad de forma tardía, por lo que se ha sugerido que la leptina informa al hipotálamo, a través del eje hipotálamo-hipofiso-ovárica, sobre la cantidad de masa grasa existente para el inicio de la pubertad femenina y la reproducción. Así mismo la leptina también tiene efecto de estimulación de la función gonadal, creando una unión entre el tejido adiposo y la función de reproducción. Esta unión puede ser la que explicaría la reducción en la fertilidad encontrada en mujeres muy delgadas, tales como atletas o bailarinas de ballet y que la secreción de leptina podría ser la señal a las gónadas cuando ya existe suficiente energía almacenada para sostener un embarazo. Asimismo, la leptina aumenta los niveles plasmáticos de hormona luteinizante, hormona folículo estimulante y testosterona. La administración de leptina mejora y corrige la amenorrea que frecuentemente se presenta en las pacientes con obesidad. Pudiera pensarse que en aquellos individuos con depósitos grasos aumentados, como ocurre en la obesidad, estas alteraciones no tuvieran lugar; sin embargo es bien conocido lo frecuente de las disfunciones gonadales en las obesas, a pesar de que paradójicamente los niveles de leptina se encuentran elevados en ellas planteándose una resistencia central a la acción de esta hormona como factor responsable de estos fenómenos, ya sea por saturación del transporte dentro del fluido cerebroespinal, anomalías en el receptor hipotalámico o en los mecanismos de transducción posreceptor.

     

La función de la leptina en la regulación del eje gonadal no solo ocurre en el nivel central, sino además directamente en el gónadal. 2,3,7,15,16

     

  • Actúa sobre células endoteliales estimulando la angiogénesis y su posible participación en la regulación de la presión arterial. La infusión crónica de leptina en animales de experimentación eleva la presión arterial a pesar de la pérdida de peso y del aumento de la sensibilidad a la insulina. El incremento de presión arterial se acompaña de reducción del flujo plasmático renal, aumento de la resistencia vascular renal y de la frecuencia cardiaca; tanto el déficit de leptina como un aumento de resistencia por parte de sus receptores específicos provoca hipotensión. Todos estos hallazgos conducen a suponer que el exceso de leptina producido por una gran masa de tejido adiposo pudiera jugar un papel importante en la génesis de hipertensión en los obesos a través de la estimulación simpática y los efectos renales. 7,17

     

De acuerdo a las investigaciones del Dr. Gariano de la escuela de medicina de la Universidad de Yale y sus colegas publicado en noviembre de 2000, se ha observado que la leptina tiene cierta influencia en las enfermedades oculares relacionadas con la diabetes. En este estudio de 73 personas con y sin diabetes, aquellos que tuvieron los valores más elevados de leptina en el ojo, tuvieron mayores probabilidades de padecer retinopatía diabética por lo que puede ser una de varias moléculas que actúan en conjunto para causar esta enfermedad. Esto parece estar relacionada con la capacidad de la leptina de causar crecimiento de los vasos sanguíneos, por lo que de acuerdo con el Dr. Gariano los tratamientos a base de leptina pueden ser útiles para interrumpir la enfermedad ocular diabética.18

     

  • Modifica el metabolismo glucídico. En ratones ob/ob el tratamiento con leptina disminuye los niveles de glucosa sin modificar los de insulina y mejora la sensibilidad a la misma, es decir, aumenta la captación de glucosa por los tejidos. En un estudio realizado por Ceddia RB y col en 1999, se concluyó que en el hígado de rata perfundido in situ la leptina per se no afecta de forma directa a la glicólisis hepática o a su producción de glucosa, pero una concentración fisiológica de leptina es capaz de inducir de forma directa una marcada reducción en la producción de glucosa estimulada por glucagón. En hepatocitos aislados la leptina igualmente es capaz de reducir la producción de glucosa a partir de diferentes precursores.7,13

     

     

  • Estimula la lipólisis en el adipocito, provoca una modificación del reparto lipídico en el tejido muscular, estimula la termogénesis en el TAM y es capaz de aumentar la síntesis de los ácidos grasos en el hígado.1

     

     

  • Constituye una señal metabólica fundamental que modula la secreción de la hormona del crecimiento.19

     

     

  • La producción de leptina a nivel de la placenta y del cordón umbilical, sugiere que la leptina podría actuar como un factor de crecimiento o como una señal del estado nutritivo y energético entre la madre y el feto, asegurando un adecuado aporte nutritivo.1

     

     

  • En un estudio reciente, publicado en abril de 2002, Daniel Eitzman de la Universidad de Michigan y colaboradores encontraron que en ratones deficientes de leptina y su receptor, la formación de coágulos de sangre en respuesta a una lesión arterial inducida fue prolongada, aproximadamente 2 veces del lote control. El tiempo de formación del coágulo se redujo significativamente cuando los ratones deficientes en leptina recibieron leptina de ratón recombinante. Cuando los ratones control recibieron transplante de médula ósea de los ratones con deficiencia de receptores para leptina, aumentaron su tiempo de oclusión de 22,3 a 56,8 min. Estas investigaciones sugieren que individuos obesos con concentraciones elevadas de leptina aumenta el riesgo de trombosis vascular a través de un efecto en la agregación plaquetaria.20

     

Efecto de la leptina en el sistema nervioso simpático y glándulas endócrinas

La leptina, producto del gen Ob, es secretada por el tejido adiposo, atraviesa la barrera hematoencefálica y funciona como una señal aferente al ligarse al receptor hipotalámico Ob-R, desencadenando una disminución en la ingesta calórica y el incremento en la actividad del SNS, lo que lleva al aumento del metabolismo basal y del gasto energético.3,5

Los efectos de la leptina en el hipotálamo están mediados, al menos en parte, por una disminución en la expresión y secreción del neuropéptido Y (NPY), que es el más potente agente orexígeno conocido y por un efecto antagonista sobre el receptor del mismo. Además la leptina provoca un incremento de la secreción de la hormona liberadora de la corticotropina (CRH), de la urocortina y de la hormona concentradora de melanocitos (MCH) que tienen un efecto de inhibición sobre la ingesta, esto es, la leptina puede estimular la acción de diversos agentes anorexígenos a la vez que antagoniza el efecto orexígeno de otros (figura 6).2,3,5,21

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Figura 6. Señalización por leptina desde el adipocito blanco hasta el cerebro para el control del apetito. Interaciones con el sistema endocrino.

(Modificado de Mantzoros y Moschos, 1998).

La leptina tiene efecto sobre la disminución del apetito, reduciendo la expresión y secreción del neuropéptido Y (agente orexígeno), y sobre el aumento de los agentes anorexígenos (CRH, MCH). Su efecto neuroendocrino incluye efectos en las gonatropinas hipofisiarias (FSH, LH) que actúan sobre las gónadas y el sistema reproductivo. También actúa sobre la tiroides y glándulas adrenales, y participa en la homeostasis de la glucosa.

Tomado de Marti, A; Martínez, J.A.La leptina y la regulación del peso corporal

www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/textos9/revis2a.html

La leptina aumenta la actividad del sistema nervioso simpático en los adipocitos e incrementa la termogénesis al inducir la expresión de la proteína desacopladora mitocondrial UCP-1 en tejido adiposo blanco y pardo.5

Además, como se mencionó anteriormente, la leptina tiene importantes funciones en el inicio de la pubertad y función reproductora. Actúa sobre los receptores hipotalámicos y estimula la liberación del factor hipotalámico regulador de la secreción de gonadotropinas hipofisiarias (LHRH), dando inicio a la liberación de las gonadotropinas hipofisiarias FSH y LH, las que estimulan la secreción de los esteriodes gonadales que conducen al desarrollo del aparato reproductor y la inducción de la pubertad.9

Así mismo tiene efectos sobre otros órganos endocrinos como la glándula tiroides, el páncreas, glándula suprarrenal y las gónadas, que explican su diversidad de funciones.

Recientemente se ha identificado otra hormona del tejido adiposo a la que se le ha denominado adiponectina. Se ha encontrado una estrecha relación con la leptina, principalmente en su efecto sobre la resistencia a la insulina.22

Resistencia a la leptina como causa de obesidad

Como había sido sugerido por Coleman en sus estudios iniciales, el ratón db/db (ratón obeso y diabético) produce leptina pero tiene una insensibilidad hipotalámica a sus efectos, es decir un modelo de leptino-resistencia. En humanos, si bien recientemente se describieron casos de obesidad severa por ausencia de leptina, este modelo de leptino-resistencia sería el ampliamente predominante, probablemente por defectos a nivel del receptor.2

Se ha sugerido que la obesidad se produce porque después de ciertas concentraciones de leptina su sistema de transporte hematoencefálico se satura o porque se desarrolla una alteración en sus receptores en el plexo coroideo. 5

Debido a este estado de resistencia es que la gran mayoría de los obesos tienen un apetito exagerado (hiperfagia) a pesar de tener un exceso de leptina, o sea, esta hormona manda una información que no es registrada por el cerebro produciendo una disminución en la respuesta (figura 7).23

Figura 7. Resistencia a la leptina en ratón (a) y hombre (b).

 

  1.  
    1.  
         
      1. Relación inversa entre niveles de leptina y respuesta a la leptina en ratones ob/ob y db/db.

         

      2. Resistencia a la leptina observada en personas obesas con niveles circulantes permanentemente altos de leptina. Niveles permanentemente bajos de leptina están asociados con una masa inadecuada de tejido adiposo y pueden estar asociados con disturbios neuroendocrinos, tales como anormalidades del sistema reproductivo.

         

Tomado de Auwerx J, Staels B. Leptin. The Lancet 1998; 351: 737-42.

Caro JF y colaboradores demostraron, en un estudio realizado en 1996, la presencia de leptina en el líquido cefalorraquídeo mediante radioinmunoensayo y western blot. Posteriormente determinaron la leptina tanto en LCR como en suero, encontrando que a pesar de que los obesos tenían valores en suero de un promedio de 318 % superiores a los delgados, en LCR la diferencia fue de apenas 30 %. Estos datos sugieren que la leptina entra al cerebro por un sistema de transporte saturable. La capacidad de transporte de la leptina es más baja en los obesos y puede producir un mecanismo de resistencia a la leptina, por lo que la administración exógena de leptina como tratamiento de la obesidad sería inefectiva si los receptores están saturados.24,25

Factores que producen variación en los niveles de leptina sérica

La determinación de leptina en el laboratorio pueden realizarse por radioinmunoanálisis específico o por ensayo inmunoenzimático (ELISA) Los niveles séricos de leptina en personas con normopeso oscilan en el rango de 1 a 15 ng/ml, en cambio en individuos con un IMC superior a 30 se pueden encontrar valores de 30 ng/ml o incluso superiores.1, 26,27

La leptina plasmática se correlaciona positivamente con el índice de masa corporal (IMC) y con el porcentaje de grasa total en humanos y animales. En la población en general existe una gran variación en la concentración de leptina lo que sugiere una modulación multifactorial de su secreción. Otro factor que determina los valores de leptina es el sexo, las mujeres presentan niveles más altos que los hombres, incluso después de ajustar los valores de acuerdo con el IMC, el porcentaje de grasa corporal, el grosor de los pliegues de la piel y la edad.7,26

Por otro lado, en ayunas o tras una restricción calórica, los niveles de leptina caen en mayor proporción de lo esperable en función de la disminución de los depósitos grasos. Dicha reducción de los niveles de leptina causa un aumento del apetito y una disminución del gasto energético.

Además de los depósitos grasos y del balance energético, han sido investigados otros factores que podrían alterar los niveles de leptina. Con respecto a la dieta, no se observan cambios a corto plazo en los niveles de leptina tras la carga oral de glucosa o por mezcla de nutrientes, siempre que no se modifique el peso corporal.7

Por otra parte, en adipocitos humanos, la insulina aumenta in vitro la secreción de leptina, mientras que in vivo sólo parece modificar los niveles circulantes de leptina a largo plazo con independencia de la tolerancia a la glucosa o la edad. Sin embargo, parece que existe una correlación significativa entre los niveles de leptina plasmáticos y los de insulina basales en individuos normales, aunque las interacciones entre estas dos hormonas son complejas existiendo aspectos por dilucidar. También influyen sobre la expresión de la leptina otras hormonas como la testosterona y los glucocorticoides.3,7

Finalmente, además de la adiposidad, el balance energético, la dieta o las hormonas, diversos factores intrínsecos de los adipocitos como las citoquinas, o incluso algunos factores de la transcripción podrían regular la expresión de leptina y sus niveles circulantes. Estos datos abren la posibilidad de que la leptina pudiera estar involucrada en los estados de caquexia (SIDA, cáncer), que cursan con altos niveles de citoquinas.7

Ritmo pulsátil en la secreción de leptina

La leptina presenta un ritmo circadiano relacionado, entre otros, con la pauta de ingesta, aumentando a lo largo del día en humanos (de hábitos diurnos) y reduciéndose en caso de roedores (de hábitos nocturnos). La secreción es pulsátil y está modulada por la insulina y otras hormonas, habiéndose verificado que el ritmo de secreción circadiano es similar en sujetos delgados u obesos y en individuos sanos o diabéticos no insulino-dependientes (NIDDM). No se conoce exactamente el mecanismo responsable del valor máximo de leptina a lo largo del día en los humanos, aunque parece estar modulado por el régimen de horas de luz/oscuridad, la ingesta y las horas de sueño del individuo.1,7

El patrón de secreción de la leptina es muy similar al de otras hormonas o mediadores como la prolactina (PRL), la tirotropina (TSH), la melatonina o los ácidos grasos libres, mientras que es opuesto al del cortisol o de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Además, en mujeres los pulsos de la secreción de leptina se asemejan a los de la hormona luteinizante (LH) y del estradiol. Las observaciones anteriores conducen a pensar que la secreción de leptina como la de PRL, TSH, LH, etc., está controlada directa o indirectamente por factores neuroendocrinos.7

En un estudio realizado en una muestra poblacional uruguaya,2 se determinó la concentración de leptina en una muestra matinal de sangre, luego de 12 horas de ayuno, usando un kit comercializado por LINCO Research inc. Los resultados obtenidos en cuanto a leptina e IMC fueron los siguientes:

 

 

NO OBESOS

 

OBESOS

 

 

Mujeres

 

Hombres

 

Mujeres

 

Hombres

 

LEPTINA

 

17,1 ± 10.5 ng/ml

 

8,9 ± 4.8 ng/ml

 

33,5 ± 16,8 ng/ml

 

15 ± 14 ng/ml

 

IMC

 

25,7 ± 2,2

 

26 ± 2,4

 

35,1 ± 4,4

 

35,2 ± 4,5

 

 

Los niveles de leptina fueron claramente mayores en la población obesa (p=0,0001); también hubo una fuerte correlación directa entre leptina e IMC (r = 0,57, p=0.0001). Los niveles de leptina predominaron en mujeres sobre los hombres para cualquier valor de IMC, o sea que el sexo resultó una variable significativa, destacándose la gran variabilidad interindividual.

En otro estudio realizado en tres poblaciones aborígenes de Chile26 en el año 2000, se encontró que el valor de la concentración de leptina entre las mujeres es cercano al triple del detectado en los hombres, así como una correlación positiva entre leptina e IMC.

Cabrera, del Instituto Nacional de Endocrinología de Cuba, reportó en el año 2000 una investigación relacionada con la variación en la concentración de leptina y prolactina durante el ciclo menstrual normal. Encontró que las concentraciones de leptina mostraron un comportamiento variable a lo largo de los ciclos menstruales , pero de acuerdo con el perfil observado, las concentraciones aumentan a partir de la fase folicular temprana y disminuyen en los días cercanos a la fase periovulatoria (figura 8). A partir del día LH=5 del ciclo menstrual, se produjo un aumento de las concentraciones de leptina, las cuales disminuyen a finales de la fase lútea hasta alcanzar concentraciones similares a las observadas durante la fase folicular temprana, sin embargo estas variaciones no fueron estadísticamente significativas.27

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Figura 8. Determinación de las concentraciones plasmáticas de leptina durante el ciclo menstrual. Las concentraciones se expresan en ng/mL. Se analizaron 19 ciclos menstruales normales. Las concentraciones de leptina se determinaron por RIA.

Tomado de Cabrera V.M. Concentraciones de leptina y prolactina bioactiva e inmunorreactiva durante el ciclo mestrual normal. Rev Cubana de Endocrinología 2000; 11(3): 143-52.

Diversos estudios constatan que la leptina está presente durante distintas fases del desarrollo fetal y que sus concentraciones se incrementan progresivamente durante la gestación. Se sospecha que los niveles elevados de leptina durante la gestación pudiesen estar relacionados al aumento del tejido adiposo fetal a partir de la semana 30 de gestación hasta el término en la 38 - 42 semana. Después del parto se produce un descenso de las concentraciones de leptina en el recién nacido, se ha especulado que este fenómeno podría ser un estímulo para iniciar la actividad de succión y amamantamiento del recién nacido. La leptina se encuentra presente también tanto en el calostro como en la leche madura, desconociéndose el rol de ésta en la nutrición. Un estudio en una población de niños y adolescentes ha mostrado que los niveles plasmáticos de leptina disminuyen paulatinamente desde el período neonatal hasta los dos años de edad, y luego aumentan progresivamente hasta las primeras fases de la pubertad.9

El estudio realizado por Sagawa y colaboradores en 1997,10 proporciona evidencia directa de que la mola hidatidiforme es un tumor productor de leptina y sugiere que la determinación de leptina sirve como un marcador útil para el diagnóstico y seguimiento de este padecimiento.

En dos estudios independientes a gran altitud se encontraron concentraciones elevadas de leptina, que se asociaron con la disminución del apetito. La leptina puede ser responsable de la alteración en la regulación neuroendocrina del equilibrio energético a gran altitud, induciendo la pérdida del apetito, incrementando el gasto de energía y la disminución de peso.28

Perspectivas de aplicaciones futuras de la leptina

El identificar los genes regulados por la leptina ha mejorado el conocimiento sobre cómo la leptina causa sus efectos sobre el peso y el apetito, y también puede ofrecer nuevos objetivos para el diseño de drogas que estimulen la pérdida de peso.29

El creciente conocimiento de esta hormona abre nuevas perspectivas en el difícil campo terapéutico de la obesidad. Una vez que se logre destrabar este mecanismo de "leptino-resistencia" seguramente se podrá disponer de armas terapéuticas más eficaces para el tratamiento del paciente obeso. En estos momentos la leptina sigue en estudio y solo se puede dar en forma inyectada, ya que es un "peptido" y si se da por vía oral se descompondría por las enzimas del aparato digestivo.

En 1999 Heymsfield SB y colaboradores publicaron un estudio en el que participaron sujetos delgados y obesos, a los cuales se les administraron dosis progresivas de leptina recombinante humana y un placebo, durante 24 semanas. Se demostró que con la dosis máxima diaria la reducción de peso fue significativamente mayor que a dosis menores o con el placebo y que la leptina produjo reducción de peso, a pesar de que en el obeso se encuentran las concentraciones sér

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